FSHD kan het gevolg zijn van een onverwachte verandering in het erfelijk materiaal, een ‘spontane mutatie’. Tijdens de voortdurende celdeling in het lichaam worden de chromosomen gekopieerd. In dit proces gaat af en toe iets fout en treedt een verandering (mutatie) op die vervolgens weer gekopieerd wordt. Het is bijna nooit duidelijk waardoor de kopieerfout optreedt.